RTI-113 - RTI-113

RTI-113
Фенилтропан 24c.svg
Идентификаторлар
CAS нөмірі
PubChem CID
ChemSpider
ЧЕМБЛ
Химиялық және физикалық мәліметтер
ФормулаC21H22ClNO2
Молярлық масса355.86 г · моль−1
3D моделі (JSmol )
 ☒NтексеруY (Бұл не?)  (тексеру)

RTI (-4229)-113 (2β-карбофеноксия-3β- (4-хлорофенил) тропан) Бұл стимулятор күшті және толық таңдамалы әсер ететін дәрілік зат допаминді қалпына келтіру ингибиторы (DRI). Емдеуге арналған алмастырғыш препарат ретінде ұсынылды кокаинге тәуелділік. «RTI-113-те оны кокаинді теріс пайдаланушылар үшін тамаша дәрі ететін қасиеттері бар, мысалы, баламалы тиімділік, жоғары потенциал және әсер ету ұзақтығымен салыстырғанда кокаин."[1] Ауыстыру метил эфирі жылы RTI-31 а фенил эфир нәтижесі RTI-113-ті толық құрайды DAT нақты. RTI-113 әсіресе өзекті болып табылады фенилтропан тиін маймылдарында сыналған кокаин аналогы.[2] RTI-113 сонымен бірге DAT-ны толтыру үшін өзін-өзі басқару зерттеулерінде кокаинге қарсы тексерілген ПЭТ сергек маймылдарда.[3] Кокаин аналогтарының өзін-өзі тағайындау тиімділігі оларды енгізу жылдамдығымен тығыз байланысты.[4] Іс-әрекеттің аналогтарының баяу басталуы тез басталу жылдамдығына ие аналогтарға қарағанда оң күшейткіш ретінде аз жұмыс істейді.[4][5]

Кокаин сияқты DRI приматтарға эйфорияны ПЭТ сканерлеуі үшін, DAT-тың толуы> 60% болуы керек екенін анықтайды.[6] Шектелген күшейту қажет болуы мүмкін, себебі бұл пациенттің сәйкестігіне көмектеседі. DAT-тың толуы сәйкесінше максималды жауап беру жылдамдығын сақтаған кокаин мен RTI-113 дозалары үшін 65-76% мен 94-99% аралығында болды.[3] Кокаин - тез әсер ететін, тез метаболизденетін DRI болса, RTI-113 ұзақ уақытқа ие.[7]

Өзін-өзі басқару графиктері U-тәрізді болып табылады. RTI-113-ке қарағанда кокаиннің көп дозасын енгізу қажет, себебі RTI-113 сияқты кокаин ұзаққа созылмайды. Деген ойдан шығарылған пікірді қалыптастыру оңай NRI және ҒЗИ кокаиннің қасиеттері қандай-да бір жолмен кокаиннің өзін-өзі басқаруына түрткі болады.[8]

NRI-дің DAT саны аз префронтальды кортексте DA-ны қалпына келтіруді тежейтіні белгілі болғанымен, десипраминнің өзін-өзі басқара алмайтындығы NRI-дің кокаиннің тәуелділік сипатына ықпал етуі екіталай.[9]

5-HT рецепторлары түсіну үшін өте күрделі және олар DA босатылуын медиациялауы немесе тежеуі мүмкін.

Алайда, тұтастай алғанда, 5-HT синаптический катехоламиннің бөлінуіне қарсы тепе-теңдік болатыны түсінікті.

Осылайша, DAT кокаин мен онымен байланысты стимуляторлардың күшейтетін әсерінің негізгі бөлігі үшін жауап береді деп салыстырмалы түрде айтуға болады.[10]

Амфетаминге қатысты жақында жарияланған газет бұл пікірді жоққа шығарады және NE-нің рөлі мүлдем төмен деп тұжырымдайды.[11]

Жақында тағы бір мақала жарық көрді, ол NE-дің кокаин фармакологиясындағы маңыздылығын шешуге бағытталған.[12]

Тасымалдаушының таңдаулығы

MAT МЕН ТҮСІНЕМІН50 (және Қмен ) қарапайым үшін фенилтропандар 1R, 2S, 3S бар стереохимия.[13]
Қосылыс[3H]CFT[3H]DA[3H]Нисоксетин[3H]NE[3H]Пароксетин[3H]5-HT
Кокаин[14]89.1275 cf. 2413300 (1990)119 cf. 1611050 (45)177 cf. 112
Тропарил2349.8920 (550)37.21960 (178)173
WIN 3542813.923.0835 (503)38.6692 (63)101
RTI-311.13.6837 (22)5.8644.5 (4.0)5.00
RTI-113[15]1.985.252,9262422,340391
RTI-511.7?37.4 (23)?10.6 (0.96)?
RTI-551.31.9636 (22)7.514.21 (0.38)1.74
RTI-321.77.0260 (36)8.42240 (23)19.4

Ескерту: кокаиннің Ki мәні өте күшті 5-HT3 рецептор.

Трео-метилфенидат әлсіз допаминергиялық қарағанда тропарил, бұл әлдеқайда күшті болса да норадренергиялық.

Тропарил жалғыз тропан жоғарыдағы кестеде [бар3H] NE фигурасы [-дан кіші3H] DA нөмірі.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ Киммель, HL; Кэрролл; Кухар (2001). «Тышқанның құрамындағы жаңа фенилтропандардың қоздырғыштық қозғаушы әсері». Есірткіге және алкогольге тәуелділік. 65 (1): 25–36. дои:10.1016 / S0376-8716 (01) 00144-2. PMID  11714587.
  2. ^ Хауэлл, Л.Л .; Чоти, П.В .; Кухар, Дж .; Carrol, F. I. (2000). «Кокаиннің салыстырмалы мінез-құлық фармакологиясы және тиін маймылындағы допаминді сіңірудің RTI-113 ингибиторы». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 292 (2): 521–529. PMID  10640288.
  3. ^ а б Уилкокс, К .; Линдси, К .; Вотав, Дж .; Гудман, М .; Мартарелло, Л .; Кэрролл, Ф .; Хауэлл, Л. (2002). «Кокаин мен RTI-113 кокаин аналогының өзін-өзі басқаруы: резус-маймылдардағы ПЭТ нейро бейнелеуімен анықталатын допаминді тасымалдаушының толуына байланысты». Синапс. 43 (1): 78–85. CiteSeerX  10.1.1.555.2703. дои:10.1002 / syn.10018. PMID  11746736.
  4. ^ а б Киммель, Хизер Л .; Негус, С.Стивенс; Уилкокс, Кристин М .; Евинг, Сара Б .; Стоувер, Джеффри; Гудман, Марк М .; Вотав, Джон Р .; Мелло, Нэнси К.; Кэрролл, Ф. Айви; Хауэлл, Леонард Л. (2008). «Резус маймылдарындағы моноаминді тежегіштердің миға есірткіні қабылдау жылдамдығы мен мінез-құлық фармакологиясының арасындағы байланыс». Фармакология Биохимия және өзін-өзі ұстау. 90 (3): 453–462. дои:10.1016 / j.pbb.2008.03.032. PMC  2453312. PMID  18468667.
  5. ^ Ви, С .; Кэрролл, Ф .; Woolverton, W. (2006). «In vivo допаминді тасымалдаушы байланысының төмендеу жылдамдығы стимуляторлардың салыстырмалы күшейтетін тиімділігімен байланысты». Нейропсихофармакология. 31 (2): 351–362. дои:10.1038 / sj.npp.1300795. PMID  15957006.
  6. ^ Хауэлл, Л.Л .; Уилкокс, К.М. (2001). «Допаминді тасымалдаушы және кокаинге қарсы дәрі-дәрмектерді жасау: есірткіні адамнан тыс приматтарда өзін-өзі басқару» (PDF). Фармакология және эксперименттік терапевтика журналы. 298 (1): 1–6. PMID  11408518. Архивтелген түпнұсқа (PDF) 2006-09-21.
  7. ^ Кук, Д .; Кэрролл, Ф. И. Бердсли, П.М. (2002). «RTI 113, 3-фенилтропанның аналогы, егеуқұйрықтар мен тиін маймылдарында ұзақ уақытқа созылатын кокаин тәрізді дискриминациялық ынталандыру әсерін тудырады». Еуропалық фармакология журналы. 442 (1–2): 93–98. дои:10.1016 / S0014-2999 (02) 01501-7. PMID  12020686.
  8. ^ Роча, Б .; Фумагалли, Ф .; Гайнетдинов, Р .; Джонс, С .; Атор, Р .; Джирос, Б .; Миллер, Г .; Карон, М. (1998). «Докамин-тасымалдаушы нокаут тышқандарындағы кокаиннің өзін-өзі басқаруы». Табиғат неврологиясы. 1 (2): 132–137. дои:10.1038/381. PMID  10195128.
  9. ^ Гассиор М, Бергман Дж, Каллман МДж, Паронис Калифорния (сәуір 2005). «Резус маймылдарына тамақ жіберудің және i.v. препаратын қабылдаудың бір мезгілде кестесі бойынша моноаминді кері алу ингибиторларының күшейтетін әсерін бағалау». Нейропсихофармакология. 30 (4): 758–764. дои:10.1038 / sj.npp.1300593. PMID  15526000.
  10. ^ Чен Р, Тилли М.Р., Вей Х және т.б. (Маусым 2006). «Кокаинге сезімтал емес допаминді тасымалдайтын тышқандардағы кокаин сыйақысының күші жойылды». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 103 (24): 9333–9338. дои:10.1073 / pnas.0600905103. PMC  1482610. PMID  16754872.
  11. ^ Софуоглу М, Сьюелл РА (сәуір 2009). «Норадреналин және стимуляторға тәуелділік». Нашақорлық биологиясы. 14 (2): 119–129. дои:10.1111 / j.1369-1600.2008.00138.x. PMC  2657197. PMID  18811678.
  12. ^ Платт Д.М., Роулетт Ж.К., Spealman RD (тамыз 2007). «Тиін маймылдарынан есірткі іздеуді кокаинмен қалпына келтірудегі норадренергиялық механизмдер». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 322 (2): 894–902. дои:10.1124 / jpet.107.121806. PMID  17505018.
  13. ^ Кэрролл, Ф. И. Котиан, П .; Дехгани, А .; Грей, Дж. Л .; Куземко, М.А .; Пархам, К.А .; Ибраһим, П .; Левин, Х .; Боджа, Дж. В .; Кухар, Дж. (1995). «Кокаин және 3 бета- (4'-алмастырылған фенил) тропан-2 бета-карбон қышқылы эфирі және амидтің аналогтары. Допаминді тасымалдаушы үшін жаңа жоғары аффинді және селективті қосылыстар». Медициналық химия журналы. 38 (2): 379–388. дои:10.1021 / jm00002a020. PMID  7830281.
  14. ^ Козиковский, А .; Джонсон, К .; Дешо, О .; Бандиопадхей, Б .; Аралды, Г .; Кармона, Г .; Мунзар, П .; Смит, М .; Balster, R. (2003). «(+) Метил 4бета- (4-хлорофенил) -1-метилпиперидин-3алфа-карбоксилат, кокаиннің пиперидин негізіндегі аналогы / коктейльді агонисті / антагонистік аралас қасиеттері». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 305 (1): 143–150. дои:10.1124 / jpet.102.046318. PMID  12649362.
  15. ^ Дамадж, М .; Слеммер, Дж. Э .; Кэрролл, Ф. И. Martin, B. R. (1999). «Никотиннің кокаин және кокаин аналогтарымен өзара әрекеттесуінің фармакологиялық сипаттамасы». Фармакология және эксперименттік терапия журналы. 289 (3): 1229–1236. PMID  10336510.